来源：财经大健康 时间：2023-06-29 08:31:09
因“减肥疗效”而爆火的GLP-1药物研发接连收到负面信号，该刹车了？
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2023年6月26日晚，国际制药巨头辉瑞发公告称，将停止开发其尚处于临床试验阶段的肥胖症和糖尿病药物Lotiglipron，原因是在中期临床研究中，服用该药的患者转氨酶升高，这是肝细胞受损的信号。
Lotiglipron属于一类名为胰高血糖素样肽-1激素的药物。它们模仿肠道中产生的一种GLP-1激素，当人吃饱时，它会向大脑发出信号。这类GLP-1药物此前用于帮助糖尿病人控制2型糖尿病。
欧洲药品管理局将GLP-1药物标记为甲状腺癌的潜在风险，并要求公司在7月26日之前提交更多信息。这包括诺和诺德的Ozempic和Wegovy，以及礼来的Mounjaro。
美国西北大学医学院教授、该药物的试验研究者罗伯特·库什纳曾对媒体表示，人们可能需要无限期使用Wegovy维持减肥效果，这一事实引发了人们对长期使用的担忧。
“潜在的风险对糖尿病患者用药已有大量数据支持，是可以接受的，但对健康人群减重来说，长期使用GLP-1药物，诱发甲状腺癌、肠胃不良反应等安全性问题，有待继续观察。”微境生物创始人、首席执行官谢雨礼对《财经∙大健康》分析。
新增的变数意味着除了原本的药物研发失败风险，即便模仿已上市的GLP-1药物，也潜藏着安全性风险。然而，这对不少“瞄准GLP-1减肥市场”的国内药企来说，只是又增添了一重风险，还不足以刹车。
“GLP-1已经成为竞争激烈，赢利不易的红海了。”多位新药研发领域投资人对《财经·大健康》表示，冲入赛道中的已不易刹车，还要进入就太晚了。
即便减肥是个大市场，未来可期，但太多企业同时入局可能浪费很多资源和投入。谢雨礼指出，到时开发出来的产品不仅没有特色，还有被国际上新一代的产品淘汰的风险。
一、口服药的冲击还有多远？
虽然Lotiglipron引发转氨酶升高，但辉瑞也表示：“没有患者出现与肝脏相关的症状或副作用，也没有患者出现肝衰竭或者需要治疗。”
辉瑞停止开发的Lotiglipron，已是第二代GLP-1小分子口服药，每日口服一次。“从目前公开的数据看，辉瑞第一代小分子窗口比较窄，只有在相对高剂量时，减重效果能与多肽药相近，但此时它的副作用已经很明显。”谢雨礼分析。
这或许意味着，其很难在市场上比多肽类药物更有竞争力。目前，市场在售的用于减重适应症的GLP-1，全部为大分子药物——多肽产品。其中，以诺和诺德旗下的Wegovy司美格鲁肽最为知名。
特斯拉CEO马斯克自曝用诺和诺德Wegovy控制体重。根据诺和诺德赞助的研究结果，服用Wegovy的实验参与者平均体重减轻15%，约34磅，并且体重下降了14个月后仍趋于稳定；而接受安慰针注射的对照组平均减重约为2.5%，略低于6磅。
在马斯克和多位好莱坞演员的“带货”刺激下，Wegovy去年的销售额翻了两番，约达8.92亿美元，帮助诺和诺德成为欧洲市值第二大的公司。
当然，Wegovy的短板点也很明显，注射剂型的使用不够方便。随后诺和诺德便推出了多肽类口服制剂semaglutide。
5月22日，诺和诺德公布semaglutide口服减肥药临床3a期OASIS1结果，每日口服semaglutide(50mg)的受试者在68周后体重减轻了17.4%，而安慰剂组只实现了1.8%的减重成绩，达到了主要终点。
然而，这仍不能解决多肽类药物的弊端，一是生产成本高，二是扩产能难度大。
因这两点制约，市场上一度造成该药物短缺。澳大利亚治疗用品管理局官网发布消息称，自2022年4月以来，该机构已经收到数百条关于Ozempic短缺的评论和问题。而欧洲药品管理局也发布声明，指出Ozempic将面临较长时间的短缺，并预计短缺情况将持续整个2023年。
这种趋势同样在美国市场上蔓延开来。诺和诺德表示，减肥药物Wegovy在美国的供应将会“暂时减少”。其中，Wegovy的三种较低剂量将会受到限制，这些剂量用于每周最初的注射，以逐渐增加患者对药物的耐受性，确保正在接受维持治疗的人能够继续得到关怀。
于是，口服小分子药物的长处更受期待——能快速扩大产能、成本低。不过，口服小分子药物的开发难度更高。
此前，阿斯利康已经放弃了一款口服GLP-1药物，这款目标治疗2型糖尿病的药物，在第一阶段数据的初步分析让阿斯利康确信，该药物不会优于竞争对手，因而终止开发。
如今辉瑞也只能表示，将把重点放在第一代口服减肥药Danuglipron上。该药物每日口服两次，正在进行二期临床试验。2022年辉瑞已经公布了Danuglipron 两项针对糖尿病适应症的II期临床试验结果，均提及减重效果。
在一项Danuglipron治疗2型糖尿病成人患者的随机、双盲、安慰剂对照IIb期临床试验中，患者治疗16周后，在体重方面，可显著降低受试者体重2.48%和4.60%。而另一项IIa期临床研究数据显示，在曾接受过二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中，在接受治疗12周后，体重降低5.4kg。
一位投资人分析，“减重适应症效果不行，可能继续看治疗糖尿病机会。”
礼来公布的最新数据，可能让辉瑞压力更大。6月26日，礼来的口服小分子药物Orforglipron在II期临床中取得显著进展，治疗36周后，所有剂量组的体重都有所减少，范围为9.4%至14.7%。礼来表示，药物实验达到了预设的初步目标。
“也许会有企业找到独一无二的小分子，效果更好，副作用更小。”谢雨礼说，就目前看大家都在做，但是详细的临床数据还不多，还没看到超越多肽效果的小分子减重药。
二、掘金路上难免有陪跑者
辉瑞放弃的管线，必然影响到国内跟进其研发路线的药企，早期的投入或也打了水漂。
跟进者担心GLP-1的热度重蹈PD-1的覆辙。曾经的PD-1作为抗肿瘤神药的光环犹在，只不过随着大量药企的涌入，竞争导致最终市场上的售价从预期的一年六七十万元降到如今的3万多，可谓创新药卖成“白菜价”。
《财经·大健康》据公开信息不完全统计，在国内做GLP-1研发的企业已不下20家。利益与风险共存，想要在GLP-1上掘金，必然得舍得投入。
华东医药手握八款GLP-1类新药，比礼来还多了一个，研发投入应是一个不小的数字。从恒瑞一款在研的长效胰岛素/GLP-1类似物固定比例复方制剂HR17031看，到2021年已累计投入研发费用约为 1.14亿元，至今仍未上市。恒瑞在研的GLP-1类新药有六款。
华东医药大手笔押注已有一定收获，或许能成为国内企业那个最先拿到“钱”的。它的利拉鲁肽在2023年3月30日获批糖尿病适用症，成为国内首款获批的利拉鲁肽仿制药。根据华创证券研报测算，预计未来华东医药利拉鲁肽糖尿病适应症的年销售峰值为6.3亿元。
不过，这一产品的竞争激烈早已预定。一代GLP-1利拉鲁肽专利已经过期，仿制门槛最低，因此截至2022年7月，国内已有16家开发利拉鲁肽的药企。正大天晴、通化东宝、翰宇药业的利拉鲁肽产品已经在上市申请中。
最受期待的减重领域尚属空白。其实去年7月，华东医药利拉鲁肽，就提交了肥胖或超重适应症的上市申请，成为国内首个提交该适应症申请的企业，但在今年3月该项申报已经暂停。彼时华东医药解释，因需要补充单项资料而暂停，为审评正常流程，但至今尚未重启。
当前诺和诺德的进度最快。6月3日，国家药品监督管理局药品审评中心显示，诺和诺德的司美格鲁肽注射液扩大适应症申请正式获得受理，新增适应症正是减重。
此前，诺和诺德的收入也相当可观。根据诺和诺德2022年财报，其在中国 GLP-1 的市场份额大概为64.4%，销售额37亿元，同比增长88%。
面向未来的第三代GLP-1减肥药方面，目前国内仅有信达生物的GLP-1R/GCGR 双激动剂 IBI362进入临床III期，其他国内管线都处于临床早期。
后入局者，也许不如直接买。2023年6月中国生物制药宣布，已与鸿运华宁生物医药有限公司达成合作协议，共同开发双靶点减重创新药GMA106，鸿运华宁将从交易中获得最高5700万美元的首付款与里程碑付款等，而中国生物制药则将得到GMA106在大中华区的独家开发和商业化权益。
马不停蹄的药企们，同时也在研究更多的靶点。礼来已经启动对双靶点GLP-1 /GIPR替尔泊肽和三靶点GLP-1R/GIPR/GCGR Retatrutide在减重方面的研究，有数据显示替尔泊肽在治疗72周后仍然有效，最高剂量组体重减轻15.7%。礼来还启动了Retatrutide的三期临床，并预计其可以减重22%-24%。
据Insight数据库显示，目前国内已有112款GLP-1类新药进入临床阶段。掘金者们都不希望自己成为陪跑者，只能开足马力前进。
