【天天时快讯】320万美元基因疗法获批，中国基因治疗该怎么走？

6月22日，又一款“天价”药物获FDA加速批准上市：治疗杜氏肌营养不良的Elevidys，定价320万美元。

与以往一样，这款价格惊人的药，属于基因治疗药物。其原理，是将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，最终达到治疗目的。基因治疗药物“天价”的背后，是巨大优势：只需一次给药。

(资料图片仅供参考)

这个消息，让中国细胞与基因治疗领域的从业者们，再次感到振奋。

在短短不到4年的时间里，从美国回中国创业的细胞与基因治疗领域科学家叶国杰，就经历了在美国20年才遇到的完整周期。

2007年，美国经济进入一场萧条。尚未有产品面世的CGT领域，在经济下行周期中，受到的波及比较大。叶国杰所在的公司在2007年开始第一波的裁员，到2009年第二次裁员后，整个公司只剩下五个半员工。不过随着经济好转，他所在的公司不仅活了下来，2014年还在美国上市了。

2019年底，他与两位朋友回国创立了嘉因生物。那个时候，已经有另外两款药品上市。那也是全球CGT领域的高光时刻——资本涌入、相关Biotech不断冒出，多个产品进入临床。

在中国，沉寂多时的CGT领域，资本的追捧已近疯狂。顶级投资机构的从业者们，挤满CGT论坛的会场，追在汇报项目的创始人或准创始人身后，姿态低入尘埃：“能不能考虑一下我们？”在美国CGT领域的从业者，只要回国创业，首轮几千万美金通常就能拿到手。一些头部的CDMO大厂，开始圈地建厂房，早已摩拳擦掌建立生产线。

盛景只持续了三年。2022年开始，全球生物制药领域大萧条。中国资本市场寒冬，多个Biotech要么融资困难，要么上市股价大跌。CGT领域也哀鸿遍野，有的CDMO为其建的工厂，也停产裁员。

而2023年上半年的CGT论坛上，很难再见到一线投资机构的主动出击。“那些新成立的公司都追着他们，他们根本没有必要从论坛上来找。”一位从业者说。

但泡沫下面必有酒。在中国，截至目前，已有超过20款AAV基因治疗药物IND申报获批，其中3款已进入3期临床。AAV即腺相关病毒，因靶向几乎所有组织、适用于大部分疾病，AAV载体是目前基因治疗领域的热门递送平台。

基因治疗这一新兴产业在中国已发展到什么阶段、什么时候会有第一款药物上市？到如今的资金寒冬里，相关产业境遇如何？还需要解决的问题是什么？

这些问题，伴随着CGT领域泡沫的产生、破碎，资金和希望再次进入，更加需要真实的答案。

熟悉的周期

在2019年，国内基因治疗赛道十分火热的时候，相关创业者往往是投资人追逐的对象。

“当时去参会，投资人就一直追着我们。”那年从美国回国创立嘉因生物的叶国杰回忆，“那时候去做个报告，很多投资人就说什么时候能拜访一下，或者直接问‘你们对我们有没有兴趣？’”。其中不乏多家头部投资机构。嘉因生物创立两年内，就获得5轮融资，近8亿人民币资金，得以快速推进项目。

那一波热潮开始于2018年左右。最主要的推动力，是相关产品获批上市，并且获得了商业化成功。

其实，在上世纪90年代，科技的发展已将基因治疗推上了舞台，新的项目在海外层出不穷。不过，彼时的技术水平，尚不能保证这类治疗的安全。1999年，美国男孩Jesse Gelsinger参与宾夕法尼亚大学的基因治疗项目，接受治疗4天后，因病毒引起的强烈免疫反应导致多器官衰竭而死亡。这成为基因治疗行业的一大转折点。

和元生物技术股份有限公司首席执行官兼总经理贾国栋分析，当时该领域遇到的核心问题是技术层面的：基因递送的脱靶。

“这些问题基础研究没有搞清楚，所以临床研究就很少获批。因为临床研究不获批，又没有商业化前景，就没有人投资，造成了整个行业在一定程度上的停滞。”他解释。

但幸运的是，产业的萧条，反倒让科研人员少了资本和创业的诱惑，安心躲在实验室做研究。随着相关基础研究的进展， 2010年之后逐渐有项目推到了临床，并有了获批上市的药物，这一行业又重新兴盛。

2012年，治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症的Glybera经欧洲药品管理局批准上市。2017年，FDA首次批准了一款基因治疗药物：治疗遗传性视网膜病变的Luxturna。2019年，FDA又批准了治疗脊髓性肌萎缩症的Zolgensma。这款药一针卖200多万美元，一年销售额达10亿美元。

有了获批上市的药物，而且商业化获得了巨大成功，让业界燃起巨大希望。同时，那几年，中国陆续出台了多个关于细胞和基因治疗的指导原则，对申报药物等方向作出了指引和规范。

“大家都看到中国的药物可以出海，基因治疗药物可以获批上市，同时又可以有非常好的商业化的收入，所以资本就大量进去了。同时，国家又鼓励相关高校的研究者出来创业。”一位业内人士回顾，大量从事基础研究的科学家从学校、研究机构走向企业，还有不少从其他产业跨行而来、从国外细胞基因治疗产业归来。充裕的资金和多元化的人才，造就了该领域大量新的公司。

从美国归来的叶国杰感受到了中国政策带来的红利。他和两位联合创始人一起回国创业，得到了产业园区和各级政府大力支持。他觉得，这是中国的生物制药能够很快发展的重要因素之一。

此外，多名业界人士都提到，在中国，可以由研究者启动临床研究，这样能更快拿到临床数据，进展就可以比美国快得多。

在贾国栋看来，对于整个基因和细胞治疗行业，除了人口基数大、临床资源丰富外，生产方面成本控制、高质量低成本的快速交付能力，都是中国的优势。

行业“冷静期”，最重要的东西浮现了

在如今的各种医药相关会议上，投资人的身影已不再常见。有创业者笑谈，受过伤的人都不愿再进来。

之前，Biotech在港股上市，是投资机构投资Biotech资金获得回报的最快路径。但那个时间点，去港股基本上就破发，投资人看不到IPO的希望和回报，热情由此大减。

气氛“冷”下来的时候，最重要的问题浮现了。

在行业发展的“相对冷静期”，业界和投资人最关注的是什么？

在近日的BioCon China Expo 2023第十届国际生物药大会暨展览会现场，被问到这个问题时，多名业内人士的回答都包括：“差异化”。

“投资人原来看项目的价值是能不能拿到临床批件，做临床一期。现在更多是看这个项目到底有没有源头创新，有没有真正的临床需求，能不能真正实现商业化？”贾国栋介绍。

他认为，源头技术上的差异化十分重要。更好的靶向性、更好的活性、更小的用药剂量，都是差异化的重要方面。

“同样一款疾病，不同企业用药的剂量能有10倍的差异。”他分析，“用药量小，所以更安全，而且用药量小，所以成本更低。”他指出，没有实现差异化的企业，现在很难融到资了。

一家Biotech公司的创始人谈到正在临床试验阶段的一款产品，与国外已上市的同靶点药物比较，价格便宜、并且药效更好才有竞争力。

有的公司介绍了自己的基因编辑工具专利。到商业化那一步时，专利问题必将浮上水面。而目前多少中国公司有自己的基因编辑工具专利？或许只有1%。

目前，基因治疗领域的一个趋势是，逐渐走出罕见病适应症的局限，开始发掘常见病的治疗方法。例如，有海外企业正在研究用该疗法来治疗糖尿病，还有国内企业在研究治疗眼睛的黄斑病变等。这类项目，在这寒冬中，融资仍然相对容易。

与常见病的已有疗法相比，基因治疗的显著优势包括——一针即可解决问题。以黄斑病变为例，现有疗法需要频繁地向眼球注射药物，但这并不容易坚持，病人的依从性比较低。

不过，向常见病发展也需要考虑一些新的问题。

辉大基因创始人姚璇分析，首先，需要比已有疗法更有效、更安全。其次，常见病患者群体较大，适合的定价策略与罕见病不同，需要通过降低研发、生产成本来降低价格，以治疗更多的患者。

有哪些新的问题？

虽然全球范围内已有几款产品获批，基因治疗产品的研发，仍然是九死一生的事情。

这个行业里的好消息和坏消息，每一天都在交替传来。而每一个消息，对于需要大量烧钱研发的Biotech来说，都是“生与死”的考验。

好消息，例如本文开头提到的，又一款相关药物在美获批上市。

而另一方面，失败的消息也不断传来：武田宣布将于7月30日终止开发6种体内基因疗法；总部在荷兰的UniQure公司宣布1/2期项目临床数据不理想后，股价暴跌40%……

中国目前已进入临床的20多款AAV基因治疗产品，哪些能走到最后的获批上市、商业化成功，最终还是要看临床的结果。

中国何时将迎来第一款国产的基因治疗产品？从临床进展来看，这个时间或许是2025年左右。而进入该领域真正的繁盛期、陆续有多个产品上市，或许还要等6~11年。

走到临床试验阶段的基因治疗公司，面临着与其他领域不同的新问题。例如，不少国内医生有创新的热情，但目前对基因治疗了解还不多，临床试验中遇到问题不知该如何解决。因此，基因治疗公司可能需要提供培训，甚至有时把医生送到国外去培训。

在这个漫长的等待期，除了每天盯着临床进展，诸多基因治疗Biotech们，头上高悬多把达摩克利斯之剑。除了安全性、临床效果这些基本问题，生产、运输也是企业需要注意的重要方面——而这对不少CGT领域之外的Biotech来说，是极其遥远的事情。

“不管在IND申报阶段，还是在临床注册、临床三期，CMC的产能，国际化的运输，工艺是否可转移、稳定性，都需要关注。”一位业内人士表示。这都关乎CGT领域产品的有效性、成本和最终定价。

预计在几年后进入产品上市爆发期的这一领域，还有几个等待解决的问题。其中最重要的，是支付方式。

目前国外已上市的基因治疗药物动辄一针上百万美元。第一款获批的药物商业化失败，曾给业内带来警示：那款治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症的Glybera，在欧洲上市几年后，居然只有一名患者接受治疗，最终黯然退出市场。除了相关疾病发病率极低、市场小之外，还与当时、当地人们对基因治疗高价的接受程度有关。

而后来Zolgensma等药物商业化的成功背后，离不开美国成熟的商保体系。

多名业内人士谈到，希望未来几年，国内第一款基因治疗药物获批之前，相关支付系统可以有进展。“美国也是在过去几年，药出来之后，由药厂、患者组织、保险公司等多方共同推动了这套支付系统的建立。”一位业内人士表示。

此外，“国际化”是多名业内人士提到的另一个重点。基因治疗一定要进入国际市场，这是大家的共识。