临床研究圈的小型“地震”，揭开乱象的冰山一角

最近，一则在生物制药圈内流传的消息引爆了临研圈。

(资料图)

消息称，在某临床中心，一名CRC使用SI的账号密码登录系统发药时，将4mg的地塞米松误写成40mg，最终导致一系列严重后果。

多位人士表示，传闻消息中该临床中心为某北方知名肿瘤医院，而CRC所属的SMO公司为某业内头部企业。

对于这家医院的临床水平，一些业内人士对其评价并不高。“虽然它比较有名，但是从管理来说的话还是不够精细——路子野，行事粗犷，CRC和CRA和院方沟通起来比较费劲。相对来说，一些南方医院的临床服务型属性更明显，更专业也更好沟通。”

而对于传闻中涉事的SMO公司，属于业内发展最早的一批企业。业内对其的评价是：“地位算是黄埔军校，他们家感觉是比较愿意用新人的，但员工待遇可能比其它头部企业稍差一些。”

同时，这家SMO公司被公认接项目的能力比较强，因此对CRC新人而言也具有吸引力。“在我们行业内，肿瘤项目的经验是非常值钱的。如果你能进这家公司转一圈的话，基本上你是可以带着肿瘤项目经验出来，谋求更高的职位和待遇。”资深CRC韩诺说道。

而事故的责任问题，以及背后所反映的各临床岗位之间的职能范围混乱，也成为了讨论的焦点。

临床研究涉及一整个团队的配合，其中：PI作为带头人，负责做出与临床试验相关的医疗决定，监督、指导研究者按照试验方案进行临床试验；SI作为辅助者，在PI的授权下承担知情同意、病历书写、受试者随访、安全性评估等工作；CRC作为协调者，需要帮助研究者进行非医学判断的事务性工作；CRA作为监查员，任务是做好全程质控，保证临床试验按照试验方案和相关法规实施和报告。

然而，在实际的操作过程中，很多岗位不能各司其职，或互相代为履职，由此引发了诸如此次事件的悲剧。

在公众号“晚安CRC”发起的一项千人样本的调查问卷中，有68%的CRC曾经替研究者开医嘱，88%的CRC曾替研究者写研究病历，54%的CRC曾在用药后再找研究者补处方单，42%的CRC曾替研究者计算用药剂量且无人复核，82%的CRC曾经登录研究者的账号随机操作，83%的CRC表示“以上这些工作，不可以拒绝”。

以上行为均违反了药物临床试验质量管理规范，但在业界已经成为了常态。“从书面记录来说，你是看不到有什么不规范的地方。但现实是，这些不规范操作一些甚至已经在行业被默认了，大家都心知肚明。”韩诺说。

其中存在医学判断上的风险，即使CRA可以进行核查，但在时效性上仍然跟不上。从事多年CRA工作的石峰说，这次给药失误就是CRA先查出来的，也及时向总部做了汇报，但后果已酿成。“CRA的监查是定期的，比如说会一个月查一次，但是在这个时间里会发生很多事情，CRA没法面面俱到。”

而那些本应直接实行临床操作的研究者，之所以会委托给CRC，也是因为项目之多、工作之重让他们力不从心。

SI大多是临床医生，手头上临床项目的多少基本需要听从科室安排。“从院长、到科主任、再到医生，都会有临床试验的指标。以前会说国自然什么的，偏向基础研究；这两年会更注重能提升目前诊疗现状的临床试验。”一名三甲医院的医生说。

而位于整个结构最顶端的PI，也是最忙的。这些各自领域内的专家，往往还要兼顾行政职责、交流任务、学科建设等。“这些大佬们有时候一出国学习，就是两三个月。手里的临床项目只能都交给手下的人去做。”

8年前，国家药监局牵头发起的7·22事件，以“虽千万人吾往矣”的态势，解决掉临床数据造假/失真的问题。这背后是来自中国的药物研发数据的信任问题，解决完之后中国的药物才能走上世界舞台。

而如今，临床数据造假已经一去不复返，但临床数据收集过程如果不够规范，那势必也会影响整个研究的质量。如果放任不管，这是对整个中国临床研究行业信用的一个透支。

在2023抗肿瘤创新药物临床研究论坛上，中国临床肿瘤学会副理事长秦叔逵教授提到：国内大多数医院临床研究水平不够，有些省级肿瘤医院不敢让人合作——医生不做临床研究，全部交给CRA和CRC，医院一年要接400-500个临床项目，药监局已经对此头痛了。

药监局的态度已经渐渐显露。自2021年新药获批数量创新高后，2022年国内上市创新药数量回归为49款。在临床上，申报方也逐步感受到审批政策的缩紧，因此态度也更加审慎：2022年中国全年新登记临床数量为1466项，同比下降了5%。

市场降速的同时，整个临床界的规范性亟待完善，而产业链上各方的利益格局，似乎也在等待被撼动。

一、临床中心的两极分化

在中国，能做临床的医院并不少，但绝大部分的资源和压力还是压在了少量医院上。

截至2022年上半年，全国临床试验机构共计1125家。然而，同期正在进行的1591项临床试验中，四川大学华西医院的项目数为173项；湖南省肿瘤医院排名第二，项目数为156项；排名第三的河南省肿瘤医院项目数为155项——三家占了30%。

“就像秦教授说的那样，这些头部医院每年可以接上百个项目，医生都忙不过来；但是中尾部的几百家医院，比如说某个县级人民医院，他们机构的负责人员就像销售一样，要去不断推销自己，请药厂到自己医院做项目。”石峰说道。

临床项目集中在直辖市或省会城市的大三甲里，其中一个原因在于其丰富的患者来源。一名临床工作者说，评判一家临床中心项目上限的主要指标，就是其能承载的病人数量——住院数据可以体现一家医院的诊疗效率、人才规模、硬件水平等。

同时，患者也是非常重要且珍贵的临床资源。“一些大三甲能接到这么多项目，是因为它们很容易就能接触到各类药物需要的合适患者。所以说，临床项目的承接情况，和医疗就诊情况都是一脉相承的，都和医疗资源的不均衡分布有关。”石峰说。

除了患者以外，集中的另一个原因还在于某些大PI的影响力。

不少业内人士反映，临研圈普遍存在挂名现象。“药企的临床不一定是看重这家医院，而是冲着某一个有影响力的PI去挂名的。”上述临床工作者说。而在PI界，影响力并不必然和科研能力绑定，还和行政级别、协会身份、研商关系等“江湖地位”有关。

对于一些能力强的PI，确实能同期做好很多项目。但药企作为临床申办方，除了科研之外还需要考虑资本的眼光、行业内的认可、学界的话语权等等——而搞定这一切，往往只需要为项目“抢”来一名知名PI。

在实际的临床中，大量的工作都会以PI授权的方式交给SI来做，也就是科室的临床医生。这对于已经被接诊、手术、住院任务缠身的医生而言，又添了一层压力。“强科室真的每年能接非常多的项目，因为在这里会更卷，医生们很能吃苦，比其它地方的医生更能‘做牛做马’。”上述临床医生坦言。

然而，在项目利益的分配上，临床机构内部又极不均衡。“大部分医院PI拿的是大头，可以拿到50%~60%，院方可能20~40%，SI分到的钱可能连10%都不到。有些可能都拿不到报酬，说白了对于他们而言，临床研究就像是老板给你安排的一份额外工作。”石峰说。

PI的回报高，因此为了逐利不停地接项目，甚至超过了整个团队的正常负荷；而SI的回报低，因此临床研究积极性不高，甚至会因为没有时间而将工作交给下级的CRC。

在石峰看来，这种临床现象中的恶性传递并不是没办法打破。“有一些内部管理做得比较好的医院，就是在利益分配上做得好。比如可以把SI参加临床试验算到绩效或者科研任务里，那SI也会有动力。”

除此以外，不管是院方还是申办方，都不能因为怕得罪PI，而默认不合理也不合规的工作分配问题。

“很多医院并不是不注重临床试验的质量，只不过他们没有查到质量工作被层层转包到了CRC这一点；或者是查到了，但院方不敢去找PI，就把所有的质量问题都甩锅给了CRC。”石峰说。

石峰提到，FDA存在黑名单制度：对于违规PI将限制其日后承接临床项目的资格。同时，美国严格的行业内监督，也会让PI因为负面的信息而失去和药企合作的机会。而目前在中国，这样的监管机制还远远没有形成。

二、CRC：食物链的最底端

对于入行已经7年的CRC韩诺来说，这次事件带给他的感受，最多的是后怕。

正如上述问卷显示的那样，用药后再找研究者补处方单、替研究者计算用药剂量且无人复核、登录研究者的账号随机操作，这些操作对于CRC而言，已不稀奇。

“过去没发生过这样一件事，会让大家意识到这些不规范操作最终会付出这么高的代价。从今以后，我觉得大家应该会意识到，工作中的违规行为，是有相当高的法律风险的，希望这件事能警醒大家。”

CRC在临床相关法规中，一直是一个隐形角色。

GCP的第五至七章，分别描述了研究者、申办方、监察员的职责要求，却没有对CRC这一在实际临床工作中最有存在感的角色进行任何描述。一般CRC的培训内容，是在遵守GCP的细则的条件下、为了帮助上述职责明确的角色完成任务而制定的。

对于韩诺而言，CRC在法规中的缺席，是因为这个角色在国内是在2015年后瞬间兴起的，因此在法律上需要一个更新的过程。

“722事件之前，全国的CRC数量有1000多个，到了2019年，这个数字增长到了三四万左右。CRC规模达到顶峰是在疫情刚开始的时候，那个时候临床项目也达到了一个峰值。”

在SMO的培训课程中，CRC的主要工作在于沟通和协调，比如和患者预约来中心的时间、按照项目要求进行随访，比如对患者的跟进，确认其服药的情况、出院后检查结果，不良反应的发生等。

和研究者之间的沟通主要发生在事项提醒上：比如提醒研究者开具医嘱以及之后的检查复核。在护士配药的过程中，CRC也要关注配药浓度和手法上的注意事项。如果中心项目非常多，医生和护士经常会在安全性事项上发生遗漏，这时候就需要CRC来进行敦促。

总的来说，CRC在行业规范内扮演着“小秘书”的角色。然而，现实和这种理想情况相差甚远。

韩诺曾经和SMO的带教老师产生过冲突。老师认为，一定要带着新人去做完全正确的事情，比如CRC是不能写病历的。然而韩诺亲身经历过太多科室内的不合规要求，这让他感到，在现实中做完全正确的事是不可能的。

“我曾经见过CRA发现了一些合规的问题，上报之后的处理结果就只是换了一个CRC。然后这个项目继续，本来应该负责的研究者根本没有受到任何影响。”韩诺说。

CRC所属的SMO公司，在项目冲突中一般不会直接出面。沟通者一般是PI和申办方。而大部分的申办方，除了不敢得罪PI以外，也会因为所谓的“工期”压力而选择无视。

“这些药企做临床每拖延一个月，对他们来说可能都是非常巨大的成本消耗。很难有项目是不追求进度的，这就会导致一有问题，就会通过替换掉最弱势的CRC来平息事端。”韩诺说。

说白了，即使CRC有能力也有意愿做正确的事情，但角色本身处于临床权力链条中的末端，也就是所谓的“绝对乙方”，导致其经常会被迫违规。

让韩诺最感到无奈的，恰恰是他作为CRC感到委屈的同时，也能看到链条中其它角色的难处。“我们和医生们合作下来，是真的感觉他们的工作非常辛苦繁重。我之前了解到，百分之四五十的医生是拿不到或者是试验结束才能拿到研究者劳务费。代入医生的角色的话，我也很难去保证不让CRC代替我去做一些事情。”

医生的这种“不负责”在于当下的医疗体制下的激励机制和晋升通道的单一，临床研究和救治任务都不能丢；这背后又是主管两者的不同部门间的联动性不够；然而，在中国这样一个医疗资源分配不均的情况下，PI的作用对于制药公司的意义又非比寻常……这其中的供需关系错综复杂且不匹配。

“其实，并不是这个链条上的某一环或者某一群人的问题，而是一种系统性的问题。我们有进步，7·22前后的临床试验状态是完全不一样的；但我们需要更多的进步，这需要时间和积累，过程中也可能会有很多人付出和牺牲。”在采访的尾声，韩诺发出了这样的感慨。