来源：同写意© 时间：2023-06-20 17:17:37
HER3与明星靶点EGFR、HER2同属HER家族，由于结合力低、内在激酶活性极低等问题迟迟无法成药，目前尚无靶向药获批上市。
(资料图片)
HER3研究已有三十余载，很多单抗因没有达到临床疗效或安全性问题而被终止研究如Patritumab、KTN3379、Elgemtumab和Lumretuzumab等，除了单抗外，也有一些双抗临床开发失败，如靶向EGFR和HER3的双抗Duligotuzumab等。
随着人们对HER3的作用机制越来越了解，加上ADC、双抗技术的发展逐渐成熟，研发人员对于HER3靶向药物的开发热情又被唤醒起来。
一、HER3与肿瘤关系
人表皮生长因子受体蛋白是受体酪氨酸激酶家族，在正常细胞和肿瘤细胞生物学中均发挥作用。该家族由四个高度同源的成员表皮生长因子受体EGFR、HER2、HER3和HER4组成，包含配体结合胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和C末端尾部四个部分。
虽然与其他家族成员相比，HER3单独过表达时不具有致癌作用，但是，当HER3与神经调节蛋白配体结合后，便会与其他受体酪氨酸激酶形成异源二聚体。当配体结合后，HER3优先与EGFR或HER2二聚，诱导受体对的构象变化。构象变化导致细胞内激酶尾部的转磷酸化事件，其中HER3的C端尾部作为多重磷酸化的受体。这诱导信号级联的激活，促进细胞存活和增殖[1]。
图1. HER3二聚合信号通路
HER3在癌症生物学中的作用是多方面的。在不同实体瘤中检测到普遍存在的HER3表达，已证实在疾病中起作用。对多种实体瘤类型的两项系统分析表明，HER3表达与更差的总生存期相关，与HER3阴性患者相比，死亡风险高1.60倍[2]。
图2. 不同肿瘤类型的HER3过表达率
大约30%的NSCLC患者具有EGFR基因激活突变，最常见的包括外显子19缺失和外显子21中的单氨基酸取代L858R。这些突变使肿瘤对EGFR定向酪氨酸激酶抑制剂具有敏感性，奥希替尼是目前EGFRm NSCLC一线治疗的标准治疗标准，对FLURA试验中未治疗的EGFRm NSCLC有效；中位无进展生存期为18.9个月 vs 10.2个月，中位总生存期为38.6个月 vs 31.8个月[3]。
然而，许多患者在奥希替尼治疗后会出现疾病进展，并且与一线或二线治疗后进展相关的耐药机制是异质性的，目前尚无批准在奥希替尼耐药后的靶向治疗。一线奥希替尼治疗进展后，患者通常接受铂类化疗作为标准治疗；但是，响应通常不持久，EGFR TKI 后接受铂类化疗的患者的中位PFS约为5个月。
在83%的原发性NSCLC肿瘤中观察到HER3表达，包括EGFR突变的肿瘤。患者肿瘤样本中mRNA表达的分析表明，与野生型EGFR肿瘤相比，EGFRm NSCLC肿瘤的HER3 mRNA水平升高。在NSCLC中，HER3表达与晚期疾病、转移时间缩短和生存率降低有关。HER3的高表达也与EGFR TKIs耐药有关。EGFRm NSCLC的临床前研究表明，EGFR TKI抗性的异种移植小鼠模型中相对HER3膜蛋白表达增加。所以人们寄希望于HER3靶向药能解决奥希替尼耐药问题。
二、靶向HER3治疗药物的沉
从发现三十多年以来，由于激酶活性较弱，长期以来HER3作为治疗靶点的研究并不充分， 尚未有靶向HER3的药物获批上市。
既往的HER3单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂的研发均以失败告终， 很多单抗因没有达到临床疗效而终止研究如Patritumab、KTN3379和Elgemtumab等，也有很多因为安全性问题而终止研究如Lumretuzumab的一项Ⅰb期研究纳入35例HER3阳性/HER2低表达乳腺癌患者，在帕妥珠单抗和紫杉醇的基础上加入Lumretuzumab，增加了腹泻发生率，而且治疗窗口狭小限制了进一步的临床应用，已经停止开发。
除了单抗外，也有一些双抗临床开发失败，如靶向EGFR和HER3的双抗Duligotuzumab。尽管duligotuzumab在头颈癌的2b期研究中显示出可接受的安全性，并与顺铂/ 5-氟尿嘧啶联合使用显示出了一定的临床活性，但在转移性结直肠癌中，duligotuzumab联合FOLFIRI与西妥昔单抗联合FOLFIRI相比，并不能改善RAS exon 2/3野生型转移性结直肠癌患者的预后。
图3. 临床（或部分临床）开发终止的药物
三、靶向HER3治疗药物的浮
HER3药物的研发也由此进入了一段冷静期。随着研发人员对HER3的作用机制洞察更加深刻，叠加ADC、双抗技术的发展逐渐成熟，HER3的药物研发又迎来了第二春。
图4. 临床在研的靶向HER3药物
四、代表性药物
1. Patritumab deruxtecan
Patritumab deruxtecan是由第一三共开发的一款HER3-ADC药物，是全球首款靶向HER3的新一代ADC药物。其抗体部分为patritumab，是一种针对HER3胞外结构域的单克隆抗体，其可以有效的阻止HER2/HER3异源二聚体形成。
HER3-DXd和DS-8201的载荷相同，都是deruxtecan并通过马来酰亚胺-GGFG接头连接到抗体上，连接方式为半胱氨酸定点偶联，DAR值为8。Linker在血液循环中具有较高的稳定性，在肿瘤的溶酶体中被切割并释放能够透过细胞膜的DXd。
图5. HER3-DXd的结构
HER3-DXd已在多种鼠癌模型中显示出抗肿瘤活性，包括患者来源的EGFRm NSCLC异种移植模型。基于这些发现，U31402-A-U102是一项I期开放标签，剂量递增和剂量扩展研究，评估了HER3-DXd在NSCLC患者中每3周静脉注射的有效性和安全性。
在U31402-A-U102研究中，HER3-DXd在对一系列已知和未知的EGFR TKI耐药的EGFRm NSCLC患者中表现出持久的抗肿瘤活性。在U31402-A-U102中，稳健的剂量选择过程导致先前接受治疗的EGFRm NSCLC患者的推荐剂量为HER3-DXd 5.6mg / kg[3]。
研究结果发现，在经过重度预治疗的患者群体中，客观缓解率为39%，中位缓解持续时间为6.9个月，中位PFS为8.2个月[3]。
虽然患者人数有限，但ex19del患者的ORR高于L858R患者。在既往接受过奥希替尼和铂类化疗的亚组患者中，ORR为39%，中位缓解持续时间为7.0个月，中位PFS为8.2个月[3]。
图6. HER3-DXd在U31402-A-U102研究中的临床结果
HERTHENA-Lung01是一项全球性、多中心、开放标签的II期试验，评估HER3-DXd在具有EGFR激活突变的转移性或局部晚期NSCLC患者中的有效性和安全性，这些患者的疾病在奥希替尼，第三代EGFR TKI和≥1铂类化疗方案或之后耐药。该研究于2021年2月开始，预计研究完成日期为2024年7月。
图7. HERTHENA-Lung01研究设计
今年ASCO大会的口头报告中，第一三共进一步公布了HER3-Dxd治疗Her2阴性转移性乳腺癌患者的II期研究的Part A结果。研究的主要终点是ORR和6个月无进展生存率[4，5]。
图8. HER3-Dxd治疗Her2阴性MBC患者方案
研究结果显示，整体人群的总缓解率为35%，临床获益率为48%，中位DOR为10.0个月，6个月PFS率为60%。
图9. Part A的临床结果
此外，针对不同类型患者亚组的分析结果显示，在HER3表达≥75%、25%-74%亚组中，ORR分别为33%和46%。
图10. 不同类型患者亚组的分析结果
在5.6mg/kg时观察到可控的安全性，最常见的不良事件是恶心、疲劳和腹泻。大多数不良事件为1级和2级。在超过7%的患者中没有发生单个3/4级不良事件，判定治疗相关ILD的发生率较低。
图11. Part A试验的安全性
总之在经过大量预处理的雌激素受体阳性和三阴性转移性乳腺癌患者中，HER3-DXd的疗效不受HER3表达水平的影响，即使HER3低表达患者也有相当不错的疗效。若HER3-Dxd能够顺利完成III期研究并上市，乳腺癌治疗范式会将再次革新。
2. SI-B001
SI-B001是目前全球唯一一款进入临床的EGFR/HER3双特异性抗体。
图12. SI-B001结构
今年ASCO会议上，百利天恒公布了SI-B001联合/不联合化疗治疗复发性和转移性头颈部鳞状细胞癌患者的两项II期研究结果以及SI-B001加化疗用于局部晚期或转移性EGFR / ALK野生型非小细胞肺癌患者的II期，多中心，开放标签研究。
NCT05044897和NCT05054439两项临床试验，介绍了SI-B001在复发性和转移性HNSCC中的有效性和安全性结果。
S209包括既往抗PD-1/L1加铂类化疗中复发和转移性HNSCC进展的患者。患者用SI-B001 16mg/kg IV QW处理。
S206包括具有复发性和转移性HNSCC的患者，在先前的抗PD-1 / L1联合或不伴PBC时耐药，并且接受的治疗不超过两线。S206组的患者分为两组：A组，既往未接触紫杉醇的患者用SI-B001加紫杉醇治疗；B组，先前暴露于紫杉醇的患者用SI-B001加多西他赛处理。
截至2022年12月31日，S 209组11名患者获得了SI-B001治疗。患者先前的治疗中位数为4线。在S209组9个患者至少有1个基线后肿瘤评估，ORR为22.2%，mPFS [95%CI]为2.7 [1.8-7.9]个月。
S206中有29名患者接受SI-B001加化疗，包括A组19名和B组10名患者。在22例患者中至少进行1次基线后肿瘤评估的，ORR为45.5%，mPFS为5.1 [3.7-5.6]个月。在A组中14名患者至少进行1次基线后肿瘤评估的，ORR为64.3%，mPFS为5.6 [5.1-6.3]个月。B组8名患者至少有1次基线后肿瘤评估，ORR为12.5%，mPFS为1.9 [1.2-3.7]个月[6]。
图13. NCT05044897和NCT05054439两项临床试验结果
NCT05020457研究由三个队列组成：在队列A中，患者在一线抗PD-1 / L1抗体单药治疗失败后接受SI-B001加PBC作为二线治疗；队列B：患者在一线抗PD-1/L1治疗加PBC失败后接受 SI-B001加多西他赛作为二线治疗；队列C：患者在一线抗PD-1/L1治疗和PBC失败后接受SI-B001加多西他赛作为三线或更高治疗。
结果：截至2022年11月11日，已有55名患者入组，其中1名患者入组A组，45名患者入组B组，8名患者入组C组，1名患者根据研究者的意愿入组。在23个可评估患者中，ORR为43.5%，DCR为69.6%[7]。
图14. NCT05020457临床试验结果
最常见的≥3级治疗相关不良事件是骨髓抑制，中性粒细胞计数降低和白细胞计数减少。没有与药物有关的死亡。
3. BL-B01D1
BL-B01D1是由百利公司研发的第一款在临床研究阶段的靶向EGFR×HER3的双抗ADC新药。它由EGFR×HER3双特异性抗体和新型DNA拓扑异构酶I抑制剂ED04通过可裂解连接子连接而成。EGFR和HER3在多个实体瘤中高表达，包括EGFR-TKI耐药后的NSCLC，使其成为具有较大开发潜力的靶点。
图15. BL-B01D1的结构
近期百利天恒公布了BL-B01D1在鼻咽癌中的Ib期临床试验结果。研究显示，所有有效剂量下，至少有1次疗效评估的鼻咽癌受试者共27例，中位经治线为3线，其ORR为58.8%，DCR为100%，mPFS尚未达到，除此之外，它在NSCLC患者中的两项I期试验也达到了理想结果。
图16. BL-B01D1部分试验结果
近期，Zhang等人在ASCO会议上介绍了BL-B01D1的FIHI期研究的安全性/有效性结果。截至2022年12月31日，已入组150名pts并至少接种了一剂。最大耐受剂量被确定为3.0mg / kg D1D8 Q3W和6.0mg / kg D1 Q3W。剂量扩展在2.5，3.0mg / kg D1D8 Q3W和4.5，5.0，6.0mg / kg D1 Q3W下进行[8]。
38例经治EGFR突变非小细胞肺癌患者，全部接受过靶向治疗，其中89%为3代EGFR-TKI，74%的患者接受过含铂化疗，这些经治的EGFR突变患者ORR高达63.2%，疾病控制率89.5%。
49例经治EGFR野生型非小细胞肺癌患者，全部接受过含铂化疗，90%接受过抗PD-1/L1免疫治疗和含铂化疗，这些经治的EGFR野生型患者的ORR也达44.9%，疾病控制率91.8%。
7例经治小细胞肺癌患者，ORR为14.3%，疾病控制率为85.7%。
图17. NCT05194982临床试验结果
最常见的TRAEs是白细胞减少，中性粒细胞减少，贫血，血小板减少症，脱发，恶心，呕吐，虚弱，食欲下降，虚弱，食欲低下，腹泻，口腔溃疡，皮疹。未观察到间质性肺病。
五、小结
HER3与明星靶点EGFR、HER2同属HER家族，当配体结合后，HER3优先与EGFR或HER2二聚，诱导受体对的构象变化，引发下游信号通路促进细胞增殖导致癌症。近期有研究发现靶向HER3药物可能解决奥希替尼耐药问题，尚无批准在奥希替尼后使用的靶向治疗。
HER3自发现的三十多年以来，因为结合力低、内在激酶活性极低等问题一直没有靶向药研发成功，很多单抗因没有达到临床疗效而终止研究如Patritumab、KTN3379和Elgemtumab等，也有很多因为安全性问题而终止研究如Lumretuzumab等。除了单抗外，也有一些双抗临床开发失败，如靶向EGFR和HER3的双抗Duligotuzumab等。
HER3药物的研发也由此进入了一段冷静期。近些年来，随着研发人员对HER3的作用机制洞察更加深刻，叠加ADC、双抗技术的发展逐渐成熟，HER3的药物研发又迎来了第二春。
目前来看，HER3靶点最有希望成功的是ADC药物。相比于单抗，ADC的优势是通过诱导受体内吞和降解导致癌细胞死亡，不必完全依赖HER3诱导癌细胞死亡。第一三共的HER3-DXd是目前进展最快的靶向HER3的ADC药物，多项临床试验取得积极结果，未来能否成功上市还需看后面进一步的临床结果，毕竟很多药物折戟在临床3期。
除了ADC，百利天恒的双抗ADC产品BL-B01D1也取得了积极临床结果，但目前都是早期临床数据，未来进展如何还需考察。
